2.1.2.2. Лекарства, засягащи адренергичните синапси

Предаването на възбуждане от постганглионарните нервни окончания на симпатиковата нервна система към клетките на ефекторни органи се извършва главно от норепинефрин. Първоначалният продукт на биосинтеза на норепинефрин е основната аминокиселина фенилаланин, която се хидроксилира в черния дроб и се превръща в тирозин (тирозин може да се доставя и с храна). Тирозинът в цитоплазмата на нервното окончание се окислява до диоксифенилаланин (DOPA) и се декарбоксилира. Допаминът, образуван в някои мозъчни структури, например в екстрапирамидната система, е медиатор. С помощта на специална транспортна система допаминът се пренася във везикула, където допамин хидроксилазата го превръща в норепинефрин.

В нервните окончания има три фракции норепинефрин: лабилен фонд, който се освобождава от везикула в цитоплазмата и след това в синаптичната цепнатина, когато пристигне нервен импулс; стабилен (резервен) фонд, който се запазва до изчерпване на лабилния фонд на везикула и цитоплазматичната свободна фракция, която се състои от норадреналин, който не се отлага във везикулите (когато те са наситени). Последният също се попълва от молекули-медиатори, реабсорбирани от синаптичната цепнатина („обратно поемане“).

В нервните окончания биосинтезата завършва с норепинефрин. Хромафин надбъбречните клетки метилират норепинефрин, превръщайки го в адреналин.

Адреналин, норепинефрин, допамин и други подобни амини, съдържащи окси група в 3, 4 позиции в бензеновия пръстен, се наричат ​​катехоламини ("катехол" означава ортоксибензол).

Нормалното функциониране на синапса до голяма степен зависи от транспортните системи, които прехвърлят допамин и норепинефрин от цитоплазмата към везикула и обратното (или невроналното) поемане на норепинефрин (около 70%) чрез адренергични окончания от синаптичната цепнатина.

В цитоплазмата на нервното окончание норепинефринът се разрушава (дезаминира) от моноаминооксидаза (МАО), с изключение на фракцията, отложена във везикулите, в синаптичната цепнатина - от катехолометил трансфераза (COMT). Последният също унищожава циркулиращите в кръвта катехоламини..

Локализация, видове и функции на адренергичните рецептори. Адренорецепторите са разположени отчасти в клетките на ефекторните органи, инервирани от постганглионните влакна на симпатиковата нервна система и отчасти извън синапсите. Разграничават (a и b -адренергични рецептори, всеки от които има 2 вида - a 1, а 2 и б 1, б 2:

а 1-адренергичните рецептори са локализирани в постсинаптичните мембрани;

а 2-адренергични рецептори - разположени пресинаптично в централната нервна система и в адренергичните окончания, както и екстрасинаптично в съдовата стена.

а 1-адренергичните рецептори са широко представени:

1) в съдове; тяхното вълнение стеснява съдовете на кожата, лигавиците, коремната кухина и повишава кръвното налягане;

2) в радиалния мускул на ириса; когато се активира, мускулът се свива и зеницата се разширява, но вътреочното налягане не се увеличава;

3) в стомашно-чревния тракт - възбуждането на тези рецептори намалява тонуса и подвижността на червата, но засилва свиването на сфинктерите;

4) в гладката мускулатура на дисталните бронхи; стимулация а 1-рецептори в тази област води до намаляване на лумена на дисталните дихателни пътища.

а 2-Адренергичните рецептори чрез механизъм за отрицателна обратна връзка регулират освобождаването на норепинефрин; при възбуждане на централната пресинаптична а 2-адренергични рецептори, вазо-моторният център се инхибира и кръвното налягане намалява; активиране на периферна пресинаптична а 2-адренергичните рецептори инхибират освобождаването на норепинефрин в синаптичната цепнатина, което води до спад в кръвното налягане. Извънсинаптичен a 2- адренергичните рецептори са локализирани във вътрешния слой на кръвоносните съдове и се възбуждат от адреналин, циркулиращ в кръвта; в същото време кръвоносните съдове се стесняват и кръвното налягане се повишава.

Постсинаптичен b 1-адренергичните рецептори са локализирани в сърдечния мускул. Тяхното вълнение увеличава всички функции на сърцето: автоматизъм, проводимост, възбудимост, контрактилитет. Честотата (тахикардия) и силата на сърдечните контракции се увеличават, а консумацията на кислород от миокарда се увеличава. С потисничество b 1-адренергичните рецептори развиват противоположни ефекти: брадикардия, намалена контрактилност. сърдечен дебит и сърдечна нужда от кислород. Постсинаптичен b 2-адренергичните рецептори са характерни за мускулите на бронхите, съдовете на скелетните мускули, миометриума. Възбуда b 2-бронхиални адренергични рецептори води до тяхното разширяване. Механизмът на този ефект е следният: стимулация b 2-адренергичните рецептори активира аденилат циклаза, натрупва сАМР, който свързва свободния калций, намаляването на нивата на калций води до отпускане на бронхиалните мускули. Нещо подобно се случва в мастоцитите (свързване на калциев сАМР и мембранен блок), в резултат на което освобождаването на медиатори на алергия (хистамин, серотонин, бавно реагиращо вещество анафилаксия - LD4 и т.н.). Възбуда b 2-адренергичните рецептори е основата на вазодилатацията (отпускане на гладкомускулния слой) на скелетните мускули, сърцето, мозъка, черния дроб. Механизмът за положителна обратна връзка се реализира от пресинаптичен b 2-адренергични рецептори: тяхното вълнение увеличава освобождаването на норепинефрин.

Адренергичните лекарства, по аналогия с холинергичните лекарства, се разделят на миметици и блокери..

Алфа 2 адренергични рецептори

Фондация Уикимедия. 2010 г..

  • Адренергичен блокер
  • Наплечни предпазители

Вижте какво представляват "адренорецепторите" в други речници:

адренергични рецептори - (адрено + рецептори; синоним: адренергични структури, адренергични рецептори, адренергични системи) биохимични структури на клетки, взаимодействащи с адренергични медиатори (норадреналин, адреналин, допамин) и трансформиращи...... изчерпателен медицински речник

Адренергични рецептори - - химичните структури на постсинаптичната мембрана възприемат адреналин, норепинефрин, допамин, секретиран от пресинаптичната мембрана, осигурявайки предаването на възбуда в синапса, от нерв към нерв, от нерв към мускул... Речник на термините за физиологията на селскостопанските животни

алфа-адренергични рецептори - (син.: алфа рецептори, алфа адренергични рецептори) А., характеризиращи се с най-голяма чувствителност към норепинефрин; когато са развълнувани, има вазоконстрикция, свиване на матката, далака, разширяване на зеницата... Голям медицински речник

бета-адренергични рецептори - (син.: бета рецептори, бета-адренергични рецептори) А., характеризиращи се с най-голяма чувствителност към изопропилнорадреналин (изодрин); когато са развълнувани, има разширяване на кръвоносните съдове, отпускане на бронхите, инхибиране на маточните контракции,...... Голям медицински речник

Катехоламини - I Катехоламини (синоним: пирокатехоламини, фенилетиламини) физиологично активни вещества, свързани с биогенни моноамини; са медиатори (норепинефрин, допамин) и хормони (адреналин, норепинефрин) на симпатоадренала...... Медицинска енциклопедия

АДРЕНАЛИН - Активна съставка ›› Епинефрин * (Epinephrine *) Латинско наименование на Adrenalin ATC: ›› C01CA24 Епинефрин Фармакологични групи: Адрено и симпатомиметици (алфа, бета) ›› Хипертоници ›› Хомеопатични лекарства Нозологични...... Речник на лекарствата

Адреналин - АДРЕНАЛИН (Adrenalinum). 1 1 (3.4 Диоксифенил) 2 метиламиноетанол. Синоними: Adnephrine, Adrenamine, Adrenine, Epinephrinum, Epinephrine, Epirenan, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconin, Glaukosan, Hypernephrin, Levorenine, Nephridine,...... Речник на лекарствата

Адреналин - Този термин има други значения, вижте Адреналин (многозначност)... Уикипедия

Бета-адреномиметици - (син. Бета адреностимуланти, бета агонисти, β адреностимулатори, β агонисти). Биологични или синтетични вещества, които стимулират β адренергичните рецептори и имат значителен ефект върху основните функции на организма. В...... Уикипедия

Бета-адреностимуланти - Бета адреномиметици (син. Бета адреностимуланти, бета агонисти, β адреностимуланти, β агонисти). Биологични или синтетични вещества, които предизвикват стимулация на β адренергичните рецептори и оказват значителен ефект върху основните функции... Уикипедия

Класификация на адренергичните блокери и тяхното въздействие върху мъжкото тяло

Днес адренергичните блокери се използват активно в различни области на фармакологията и медицината. Аптеките продават различни лекарствени линии на базата на тези вещества. За ваша собствена безопасност обаче е важно да знаете техния механизъм на действие, класификация и странични ефекти..

Какво представляват адренергичните рецептори

Тялото е добре координиран механизъм. Връзката между мозъка и периферните органи, тъканите се осигурява от специални сигнали. Предаването на такива сигнали се основава на специални рецептори. Когато един рецептор се свърже със своя лиганд (някакво вещество, което разпознава този конкретен рецептор), той осигурява по-нататъшно предаване на сигнал, по време на което се активират специфични ензими.

Пример за такава двойка (рецептор-лиганд) са адренергичните рецептори-катехоламини. Последните включват адреналин, норепинефрин, допамин (техният предшественик). Има няколко вида адренергични рецептори, всеки от които предизвиква своя собствена сигнална каскада, в резултат на което в нашето тяло настъпват фундаментални промени..

Алфа адренергичните рецептори включват алфа1 и алфа2 адренергични рецептори:

  1. Алфа1 адренергичният рецептор се намира в артериолите, осигурява техния спазъм, повишава налягането, намалява съдовата пропускливост.
  2. Алфа 2 адренергичният рецептор понижава кръвното налягане.

Бета адренергичните рецептори включват бета1, бета2, бета3 адренергични рецептори:

  1. Бета1 адренергичният рецептор засилва сърдечните контракции (както честотата, така и тяхната сила), повишава кръвното налягане.
  2. Бета2 адренергичният рецептор увеличава количеството глюкоза, постъпващо в кръвта.
  3. Бета3 адренергичният рецептор се намира в мастната тъкан. Когато се активира, той генерира енергия и подобрява производството на топлина.

Алфа1 и бета1 адренергичните рецептори свързват норепинефрин. Алфа2 и бета2 рецепторите свързват както норепинефрин, така и адреналин (бета2 адренергичните рецептори по-добре улавят адреналина).

Механизми на фармацевтично действие върху адренергичните рецептори

Съществуват две групи коренно различни лекарства:

  • стимуланти (те са адреномиметици, агонисти);
  • блокери (антагонисти, адренолитици, адренергични блокери).

Действието на алфа 1 адренергичните агонисти се основава на стимулирането на адренергичните рецептори, в резултат на което в тялото настъпват промени.

Списък на лекарствата:

  • оксиметазолин;
  • ибопамин;
  • кокаин;
  • сиднофен.

Действието на адренолитиците се основава на инхибирането на адренергичните рецептори. В този случай диаметрално противоположни промени се предизвикват от адренергичните рецептори..

Списък на лекарствата:

  • йохимбин;
  • пиндолол;
  • есмолол.

По този начин адренолитиците и адреномиметиците са антагонистични вещества.

Класификация на адренергичните блокери

Таксономията на адренолитиците се основава на вида адренергичен рецептор, който този блокер инхибира. Съответно има:

  1. Алфа блокери, които включват алфа1 блокери и алфа2 блокери.
  2. Бета-блокери, които включват бета1 блокери и бета2 блокери.

Адренергичните блокери могат да инхибират един или няколко рецептора. Например веществото pindodol блокира бета1 и бета2 адренергичните рецептори - такива адренергични блокери се наричат ​​неселективни; Веществото Esmolod действа само върху бета-1 адренергичния рецептор - такъв адренолитик се нарича селективен.

Редица бета-блокери (ацетобутолол, окспренолол и други) имат стимулиращ ефект върху бета-адренергичните рецептори, те често се предписват на хора с брадикардия.

Тази способност се нарича вътрешна симпатична активност (ICA). Оттук и друга класификация на лекарствата - с ICA, без ICA. Тази терминология се използва главно от лекарите..

Механизми на действие на адренергичните блокери

Ключовото действие на алфа-адренергичните блокери е способността им да взаимодействат с адренергичните рецептори на сърцето и кръвоносните съдове, да ги „изключват“.

Адренергичните блокери се свързват с рецепторите вместо техните лиганди (адреналин и норепинефрин), в резултат на това конкурентно взаимодействие те причиняват напълно противоположен ефект:

  • диаметърът на лумена на кръвоносните съдове намалява;
  • повишава се кръвното налягане;
  • повече глюкоза навлиза в кръвта.

Към днешна дата съществуват различни лекарства, базирани на алфа адреноблокери, които имат както общи фармакологични свойства за тази линия лекарства, така и чисто специфични.

Очевидно е, че различните групи блокери имат различно въздействие върху организма. Има и няколко механизма за тяхната работа..

Алфа-блокерите срещу алфа1 и алфа2 рецепторите се използват предимно като вазодилататори. Увеличаването на лумена на кръвоносните съдове води до подобряване на кръвоснабдяването на органа (обикновено лекарства от тази група са предназначени да помагат на бъбреците и червата), налягането се нормализира. Количеството венозна кръв в горната и долната куха вена намалява (този показател се нарича венозно връщане), което намалява натоварването върху сърцето.

Алфа-блокерите са широко използвани за лечение на заседнали пациенти и пациенти със затлъстяване. Алфа блокерите предотвратяват развитието на рефлексен сърдечен ритъм.

Ето някои от ключовите ефекти:

  • разтоварване на сърдечния мускул;
  • нормализиране на кръвообращението;
  • намалено задух;
  • ускорена абсорбция на инсулин;
  • налягането в белодробната циркулация намалява.

Неселективните бета-блокери са предназначени предимно за борба с коронарна артериална болест. Тези лекарства намаляват вероятността от развитие на миокарден инфаркт. Способността за намаляване на количеството ренин в кръвта се дължи на използването на алфа-блокери за хипертония.

Селективните бета-блокери подпомагат работата на сърдечния мускул:

  1. Нормализирайте сърдечната честота.
  2. Насърчава антиаритмичното действие.
  3. Има антихипоксичен ефект.
  4. Изолирайте зоната на некроза при инфаркт.

Бета-блокерите често се предписват на хора с физическо и психическо претоварване.

Показания за употребата на алфа-блокери

Съществуват редица основни симптоми и патологии, при които на пациента се предписват алфа-блокери:

  1. С болестта на Рейно (появяват се спазми в върховете на пръстите, с течение на времето пръстите се подуват и цианидират; могат да се развият язви).
  2. При остро главоболие и мигрена.
  3. Когато се появи хормонално активен тумор в бъбреците (в хромафиновите клетки).
  4. За лечение на хипертония.
  5. При диагностициране на артериална хипертония.

Съществуват и редица заболявания, лечението на които се основава на адренергични блокери..

Основни области, в които се използват адренергични блокери: урология и кардиология.

Адренергични блокери в кардиологията

Забележка! Понятията често се бъркат: хипертония и хипертония. Хипертонията е заболяване, което често става хронично. При хипертония се диагностицира с повишаване на кръвното налягане (кръвно налягане), общ тонус. Повишаването на кръвното налягане е - артериална хипертония. По този начин хипертонията е симптом на заболяване, като хипертония. При постоянна хипертония при човек се увеличава рискът от инсулт, инфаркт..

Използването на алфа-блокери при хипертония отдавна е включено в медицинската практика. За лечение на артериална хипертония се използва теразозин, алфа1 адренергичен блокер. Използва се селективен адренергичен блокер, тъй като под негово влияние сърдечната честота се увеличава в по-малка степен.

Основният елемент на антихипертензивното действие на алфа-блокерите е блокадата на вазоконстрикторните нервни импулси. Поради това луменът в кръвоносните съдове се увеличава и кръвното налягане се нормализира..

Важно! С антихипертензивната терапия не забравяйте, че има подводни камъни при лечението на хипертония: в присъствието на алфа-блокери кръвното налягане намалява неравномерно. Хипотоничният ефект преобладава в изправено положение, поради което при смяна на позицията пациентът може да загуби съзнание.

Адренергичните блокери се използват и при хипертонична криза и хипертонична болест на сърцето. В този случай обаче те имат съпътстващ ефект. Необходима е консултация с лекар.

Важно! Алфа-адренергичните блокери сами по себе си няма да се справят с хипертонията, тъй като те действат предимно на малки кръвоносни съдове (следователно те по-често се използват за лечение на заболявания на мозъчната и периферната циркулация). Антихипертензивният ефект е по-характерен за бета-блокерите.

Адренергични блокери в урологията

Адренолитиците се използват активно при лечението на най-често срещаната урологична патология - простатит.

Използването на адренергични блокери за простатит се дължи на способността им да блокират алфа-адренергичните рецептори в гладката мускулатура на простатата и пикочния мехур. Лекарства като тамсулозин и алфузозин се използват за лечение на хроничен простатит и аденом на простатата.

Действието на блокерите не се ограничава до борбата с простатита. Лекарствата стабилизират изтичането на урина, поради което метаболитните продукти и патогенните бактерии се отстраняват от тялото. За да се постигне пълният ефект на лекарството, е необходим двуседмичен курс.

Противопоказания

Съществуват редица противопоказания за употребата на адренергични блокери. На първо място, това е индивидуалното предразположение на пациента към тези лекарства. За синусов блок или синдром на синусов възел.

При наличие на белодробни заболявания (бронхиална астма, обструктивна белодробна болест), лечението с адренергични блокери също е противопоказано. При тежки чернодробни заболявания, язви, захарен диабет тип I.

Тази група лекарства също е противопоказана при жени по време на бременност и по време на кърмене..

Блокерите могат да причинят редица често срещани странични ефекти:

  • гадене;
  • припадък;
  • проблеми с изпражненията;
  • виене на свят;
  • хипертония (при смяна на положението).

За алфа-1 адренергичния блокер са характерни следните нежелани реакции (от индивидуално естество):

  • намаляване на кръвното налягане;
  • увеличаване на сърдечната честота;
  • дефокусиране на зрението;
  • подуване на крайниците;
  • жажда;
  • болезнена ерекция или, обратно, намаляване на възбудата и сексуалното влечение;
  • болки в гърба и гърдите.

Алфа-2 рецепторните блокери водят до:

  • появата на чувство на безпокойство;
  • намаляване на честотата на уриниране.

Алфа1 и алфа2 рецепторните блокери допълнително причиняват:

  • хиперреактивност, която води до безсъние;
  • болка в долните крайници и сърцето;
  • слаб апетит.

Алфа-2 адренергичен рецептор

Алфа-2 (α 2 ) адренергични рецептори (или адренергични рецептори) са G-протеинови рецептори (GPCR), свързани с G Аз съм хетеротримерен G-протеин. Той има три силно хомологични подтипа, включително? -, α - и α адренергичен. Някои други видове животни освен хората изразяват четвъртото α 2D - адренергичен рецептор също. Катехоламини като норепинефрин (норепинефрин) и епинефрин сигнализират (адреналин) чрез α 2 адренергични рецептори в централната и периферната нервна система.

съдържание

  • 1 Клетъчна локализация
  • 2 ефекта
    • 2.1 Общи положения
    • 2.2 Индивидуално
  • 3 сигнални каскади
  • 4 лиги
    • 4.1 Агонисти
    • 4.2 Антагонисти
  • 5 Вижте също
  • 6 Референции
  • 7 Външни връзки

Клетъчна локализация

Α адренергичният рецептор е локализиран в следните структури на централната нервна система (ЦНС):

Като има предвид - адренергичният рецептор е локализиран в следните структури на централната нервна система:

  • обонятелна система
  • таламус
  • Пирамидален слой на хипокампуса
  • Purkinje слой на малкия мозък

и α адренергичните рецептори са локализирани в структурите на централната нервна система:

  • среден мозък
  • таламус
  • амигдала
  • Гръбен корен на ганглии
  • обонятелна система
  • хипокампус
  • Кортекс
  • Базален ганглий
  • substantia nigra
  • Коремен оперкул

Ефекти

Α 2 адренергичните рецептори са класически разположени в съдовите пресинаптични терминали, където той инхибира освобождаването на норепинефрин (норепинефрин) по отрицателен начин. Той се намира и върху съдовите гладкомускулни клетки на определени кръвоносни съдове, като тези, намиращи се в артериолите на кожата или вените, където се намира до по-обилното α 1 адренергичен рецептор. Α 2 адренергичните рецептори се свързват като норадреналин, освободен от симпатичните постганглионарни влакна и епинефрин (адреналин), освободен от надбъбречната медула, свързващ норепинефрин с малко по-висок афинитет. Той има няколко общи функции с α 1 адренергичен рецептор, но има и специфични ефекти самостоятелно. Агонисти (активатори) от α 2 адренергичните рецептори често се използват във ветеринарна анестезия, където действат като седация, мускулна релаксация и аналгезия, като действат върху централната нервна система (ЦНС).

общ

Честите ефекти включват:

  • Потискане на освобождаването на норепинефрин (норадреналин) чрез отрицателна обратна връзка.
  • Преходна хипертония (повишено кръвно налягане), последвана от продължителна хипотония (понижено кръвно налягане).
  • Вазоконстрикция на някои артерии
  • Вазоконстрикция на артериите към сърцето (коронарна артерия); Въпреки това, степента на този ефект може да бъде ограничена и може да бъде отрицана от ефекта на вазодилататора? 2 - рецептори
  • Стесняване на някои съдови гладки мускули
  • Веноконстрикция от вена
  • Намалена подвижност на гладката мускулатура в стомашно-чревния тракт
  • Инхибиране на липолизата
  • Улесняване на когнитивните функции, свързани с префронталната кора (PFC, работна памет, внимание, изпълнителна работа и др.)
  • седация
  • анестезия

Индивидуален

Отделни действия α 2 рецепторите включват:

  • Медиатор на синаптично предаване в пре- и постсинаптичните нервни окончания
    • Намалено освобождаване на ацетилхолин
    • Намалено освобождаване на норепинефрин
      • Блокирайте норадреналинната система в мозъка
  • Инхибиране на липолизата в мастната тъкан
  • Инхибиране на отделянето на инсулин в панкреаса
  • Индукция на освобождаване на глюкагон от панкреаса
  • Натрупване на тромбоцити
  • Стесняване на сфинктерите в стомашно-чревния тракт
  • Намалена секреция от слюнчената жлеза
  • Отпуснете стомашно-чревния тракт (пресинаптичен ефект)
  • Намаляване на производството на течност с воден хумор от цилиарното тяло

Сигнална каскада

Α субединица на инхибиране на протеин G - G Аз съм отделени от протеин G и свързани с аденилат циклази. Това води до инактивиране на аденилат циклаза, което води до намаляване на сАМР, получен от АТФ, което води до намаляване на вътреклетъчния сАМР. PKA не може да се активира от сАМР, така че протеини като фосфорилаза кинази не могат да бъдат фосфорилирани от PKA. По-конкретно, фосфорилаза киназата е отговорна за фосфорилирането и активирането на гликоген фосфорилазата, ензим, необходим за разграждането на гликогена. По този начин, по този начин ефектът надолу по веригата на инактивирането на аденилат циклаза намалява разграждането на гликогена.

Отпускането на стомашно-чревната подвижност е пресинаптично инхибиране, при което предавателите инхибират по-нататъшното освобождаване чрез хомотропни ефекти.

Лиганди

  • 4-NEMD
  • 7-Ме-марсанидин (също i 1- агонист)
  • Агматин (също агонист, NMDA, 5-НТ3, никотинов антагонист и OBD инхибитор)
  • Апраклонидин
  • Бримонидин
  • Канабигерол (също действа като умерен афинитет към 5-НТ1А рецепторен агонист и нисък афинитет към CB1 рецепторен антагонист).
  • Клонидин (също I 1- агонист)
  • Детомидин
  • Дексмедетомидин
  • Фадолмидин
  • гуанабенц
  • Гуанфацин
  • Лофексидин
  • Марсанидин
  • Медетомидин
  • Метамфетамин
  • Мивазерол
  • Рилменидин (също агонист)
  • Ромифидин
  • Талипексол (също допаминов агонист)
  • тиаменидин
  • Тизанидин
  • Толонидин
  • Ксилазин
  • Ксилометазолин
  • Оксиметазолин (също α1-агонист)
  • TDIQ
  • 1-PP (активен метаболит на буспирон и гепирон)
  • арипипразол
  • Асенапин
  • Атипамезол
  • Циразолин
  • клозапин
  • ефароксан
  • идазоксан
  • Луразидон
  • Мелперон
  • Миансерин
  • Миртазапин
  • Напитан
  • оланзапин
  • Палиперидон (също основният активен метаболит на рисперидон)
  • Феноксибензамин
  • Фентоламин
  • Пирибедил
  • Rauwolscine
  • Рисперидон
  • Ротиготин (α антагонист, неселективен)
  • кветиапин
  • Норкетиапин (основният активен метаболит на кветиапин)
  • Сетиптилин
  • толазолин
  • Йохимбин
  • Зипразидон
  • Зотепин (прекратен)
Свързващ афинитет (K Аз съм в nM) и клинични данни за редица алфа-2 лиганди
лекарствоα α α 1Dα α α Индикация (и)Начин на приложениеБионаличностПолуживотметаболизиращи ензимисвързване с протеини
Агонисти
Клонидин316,23316,23125,8942,92106,31233.1Хипертония, ADHD, облекчаване на болката, седацияПерорално, епидурално, трансдермално75-85% (IR), 89% (XR)12-16 чCYP2D620-40%
Дексмедетомидин199,53316,2379.236.1318.4637,72Процедурно и интензивно отделениеIVсто%6 минути94%
Гуанфацин???71,811200,22505.2Хипертония, ADHDустно80-100% (IR), 58% (XR)17 часа (IR), 18 часа (XR)CYP3A470%
Ксилазин???5754.43467.4> 10000Ветеринарно успокоително?????
Ксилометазолин???15.141047.13128,8Запушване на носаинтраназално????
Антагонисти
Асенапин1.2??1.20,321.2Шизофрения, биполярно разстройствосублингвално35%24 чCYP1A2 и UGT1A495%
клозапин1.627?37256Лечение на резистентна шизофренияустно50-60%12 чCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Миансерин74??4.8273.8депресияустно20%21-61 чCYP3A495%
Миртазапин500??20.?18.депресияустно50%20-40 часаCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Агонисти

Норадреналинът има по-висок афинитет към α 2 рецептори, отколкото има адреналинът, и следователно принадлежи към функциите на последния. Неселективен.a. 2 - агонистите включват антихипертензивното лекарство клонидин, което може да се използва за понижаване на кръвното налягане и намаляване на горещите вълни, свързани с менопаузата. Клонидин се използва успешно и за показания, които надвишават това, което бихме очаквали от обикновено лекарство за понижаване на кръвното налягане: наскоро той показа положителни резултати при деца с ADHD, които страдат от тикове в резултат на лечение със стимулиращи ЦНС лекарства като Adderall XR или метилфенидат; клонидинът също помага за облекчаване на симптомите на отнемане. Антихипертензивният ефект на клонидин първоначално се дължи на неговото агонистично действие върху пресинаптичното α 2 рецепторите, които действат като регулатор на нивото на норепинефрин, освободен в синаптичната цепнатина, са примери за авторецептори. Сега обаче е известно, че клонидинът се свързва с имидазолиновите рецептори с много по-висок афинитет от? 2 - рецептори, които ще отчитат приложението му извън зоната на хипертония. Имидазолиновите рецептори произхождат от ядрото на Tractus solitarii, както и от централатералната медула. Понастоящем се смята, че клонидинът намалява кръвното налягане чрез този централен механизъм. Други неселективни агонисти включват дексмедетомидин, лофексидин (други антихипертензивни), TDIQ (частичен агонист), тизанидин (при спазми, конвулсии) и ксилазин. Ксилазин има ветеринарна употреба.

В Европейския съюз дексмедетомидин получи разрешение за пускане на пазара от Европейската агенция по лекарствата (EMA) на 10 август 2012 г. под марката Dexdor. Показан е за седация в интензивно отделение за пациенти, които се нуждаят от механична вентилация..

При нечовешкия вид това е обездвижващо и анестезиращо лекарство, вероятно също медиирано от алфа 2 адренергични рецептори, тъй като се възстановява от йохимбин, алфа 2 антагонист.

α селективните агонисти включват гуанфацин (антихипертензивно) и бримонидин (UK 14304).

(R) -3-нитробифенилин е α селективен агонист.

Антагонисти

Неселективните алфа блокери включват, A-80426, атипамезол, феноксибензамин, ефароксан, идазоксан * (експериментално), CO-269 970 и йохимбин * (за лечение на еректилна дисфункция).

Тетрацикличните антидепресанти миртазапини и миансерин също са мощни α антагонисти. с миртазапини да бъдат по-селективни? 2 подтип (

30-кратен селективен над.a. 1 ) от Mianserin (

α селективните блокери включват BRL-44408 и RX-821,002.

α селективните блокери включват ARC-239 и имилоксан.

α селективните блокери включват в JP-1302 и спироксатрин, последният също серотонин 5-HT антагонист.

Адренергични рецептори и синапси

Източник:
Клинична фармакология според Goodman and Gilman Volume 1.
Редактор: професор А.Г. Издателство Гилман: Практика, 2006.

Съдържание

  • 1 Адренергично предаване
    • 1.1 Синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини
  • 2 Класификация на адренергичните рецептори
  • 3 Молекулярна основа на функционирането на адренергичните рецептори
    • 3.1 Структура на адренергичните рецептори
    • 3.2 Бета-адренергични рецептори
    • 3.3 Алфа-адренергични рецептори
  • 4 Локализация на адренергичните рецептори
  • 5 Десенсибилизация
    • 5.1 Хетерологична десенсибилизация
    • 5.2 Хомоложна десенсибилизация
  • 6 Прочетете също

Адренергично предаване [редактиране | редактиране на код]

Предаването на адренергични ефекти се извършва с помощта на катехоламини, които включват: 1) медиатор на повечето симпатикови постганглионарни влакна и някои централни неврони норепинефрин, 2) най-важният медиатор на екстрапирамидната система, както и някои мезокортикални и мезолимбични пътища при бозайници, допамин, 3) основният хормон на надбъбречната медула адреналин.

През последните години огромен брой трудове са посветени на катехоламините и близките до тях съединения. Това се дължи по-специално на факта, че взаимодействията между ендогенните катехоламини и редица лекарства, използвани за лечение на хипертония, психични разстройства и др., Са изключително важни за клиничната практика. Тези лекарства и взаимодействия ще бъдат разгледани подробно в следващите глави. Тук ще анализираме физиологията, биохимията и фармакологията на адренергичното предаване..

Синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини [редактиране | редактиране на код]

Синтез. Хипотезата за синтеза на адреналин от тирозин и последователността на етапите на този синтез (фиг. 6.3) е изложена за първи път от Блашко през 1939 г. Оттогава всички съответни ензими са идентифицирани, характеризирани и клонирани (Nagatsu, 1991). Важно е всички тези ензими да нямат абсолютна специфичност и следователно други ендогенни вещества и лекарства също могат да влязат в катализираните от тях реакции. По този начин декарбоксилазата на ароматните L-аминокиселини (DOPA-декарбоксилаза) може да катализира не само превръщането на DOPA в допамин, но също така и 5-хидрокситриптофан в серотонин (5-хидрокситриптамин) и метилдопа в a-метилдопамин; последният, под действието на допамин-β-монооксигеназа (допамин-β-хидроксилаза), се превръща в „фалшив медиатор“ - a-метилнорадреналин.

Ограничаващата реакция на синтеза на катехоламини се счита за хидроксилиране на тирозин (Zigmond et al., 1989). Ензимът тирозин хидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа), който катализира тази реакция, се активира чрез стимулиране на адренергични неврони или клетки на надбъбречната медула. Този ензим служи като субрат на протеин киназа А (сАМР-зависима), Са2 + -калмодулин-зависима протеин киназа и протеин киназа С. Смята се, че именно неговото фосфорилиране от протеинкинази води до повишаване на неговата активност (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Това е важен механизъм за засилване на синтеза на катехоламини с повишена активност на симпатиковия нерв. В допълнение, стимулирането на тези нерви е придружено от забавено увеличаване на експресията на гена на тирозин хидроксилаза. Има доказателства, че това увеличение може да се дължи на промени на различни нива - транскрипция, обработка на РНК, регулиране на стабилността на РНК, транслация и стабилност на самия ензим (Kumer and Vrana, 1996). Биологичното значение на тези ефекти се крие във факта, че с повишеното отделяне на катехоламини нивото им се поддържа в нервните окончания (или клетките на надбъбречната медула). В допълнение, активността на тирозин хидроксилазата може да бъде потисната от катехоламини по механизма на алостерична модификация; по този начин тук действа отрицателна обратна връзка. Описани са мутации на гена на тирозин хидроксилаза при хора (Wevers et al., 1999).

Описание за фиг. 6.3. Синтез на катехоламини. Ензимите (с курсив) и кофакторите са показани вдясно от стрелките. Последният етап (образуването на адреналин) настъпва само върху надбъбречната медула и някои адреналин-съдържащи неврони на мозъчния ствол.

Нашите познания за механизмите и локализацията на процесите на синтез, съхранение и освобождаване на катехоламини в клетката се основават на изследване на органи със симпатикова инервация и надбъбречна медула. Що се отнася до органите със симпатикова инервация, почти целият съдържащ се в тях норепинефрин е локализиран в нервните влакна - няколко дни след прерязването на симпатиковите нерви резервите му са напълно изчерпани. В клетките на надбъбречната медула катехоламините се намират в така наречените хромафинови гранули (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Това са везикули, съдържащи не само катехоламини в изключително високи концентрации (около 21% от сухото тегло), но и аскорбинова киселина, АТФ и редица протеини - хромогранини, допамин-β-монооксигеназа, енкефалини, невропептид Y и други. Интересното е, че N-крайният фрагмент на хромогранин А, вазостатин-1, има антибактериални и противогъбични свойства (Lugardon et al., 2000). В краищата на симпатиковите нерви са открити 2 типа везикули: големи електронно плътни, съответстващи на хромафинови гранули, и малки електронно плътни, съдържащи норепинефрин, АТФ и свързана с мембраната допамин-β-монооксигеназа..

Основните механизми на синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини са показани на фиг. 6.4. В адренергичните неврони ензимите, отговорни за синтеза на норепинефрин, се образуват в тялото и се транспортират по аксоните до окончанията. Хидроксилирането на тирозин с образуването на DOPA и декарбоксилирането на DOPA с образуването на допамин (фиг. 6.3) се случва в цитоплазмата. След това около половината от образувания допамин се прехвърля чрез активен транспорт във везикулите, съдържащи допамин-β-монооксигеназа, и тук допаминът се превръща в норепинефрин. Останалата част от допамина първо се подлага на дезаминиране (с образуването на 3,4-дихидроксифенилоцетна киселина), а след това на О-метилиране (с образуване на хомованилова киселина). В надбъбречната медула има 2 вида клетки, съдържащи катехоламин: с норепинефрин и адреналин. Последните съдържат ензима фенилетаноламин-N-метилтрансфераза. В тези клетки норепинефринът оставя гранулите на хромафина в цитоплазмата (очевидно чрез дифузия) и тук той се метилира от посочения ензим до адреналин. Последният отново влиза в гранулите и се съхранява в тях до момента на освобождаване. При възрастни адреналинът представлява около 80% от всички катехоламини в надбъбречната медула; останалите 20% са предимно норепинефрин (фон Ойлер, 1972).

Описание за фиг. 6.4. Основни механизми на синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини. Дадено е схематично представяне на симпатичния край. Тирозинът се транспортира чрез активен транспорт до аксоплазмата (А), където под действието на цитоплазматичните ензими се превръща в DOPA, а след това в допамин (В). Последният попада в мехурчетата, където се превръща в норепинефрин (В). Потенциалът за действие причинява навлизане в Ca2 + терминала (не е показан), което води до сливане на везикули с пресинаптичната мембрана и освобождаване на норепинефрин (D). Последният активира α- и β-адренергичните рецептори на постсинаптичната клетка (D) и частично навлиза в нея (допълнителен невронален припадък); в този случай изглежда се инактивира чрез преобразуване на COMT в норметанефрин. Основният механизъм на инактивация на норепинефрин е повторното му поемане от пресинаптичния терминал (Е) или поглъщането на невроните. Норадреналин, освободен в синаптичната цепнатина, може също да взаимодейства с пресинаптичните α2-адренергични рецептори (G), потискайки собственото си освобождаване (пунктирана линия). Други медиатори (например пептиди и АТФ) също могат да присъстват в адренергичния терминал - в същите везикули като норепинефрин или в отделни везикули. AR - адренергичен рецептор, ДА - допамин, NA ​​- норепинефрин, NM - норметанефрин, P - пептид

Основният фактор, който регулира скоростта на синтеза на адреналин (а оттам и секреторния резерв на надбъбречната медула), са глюкокортикоидите, произвеждани от надбъбречната кора. Тези хормони чрез надбъбречната портална система навлизат във висока концентрация директно в хромафиновите клетки на медулата и индуцират синтеза на фенилетаноламин-N-метилтрансфераза в тях (фиг. 6.3). Под действието на глюкокортикоиди, активността на тирозин хидроксилазата и допамин-β-монооксигеназата също се увеличава в медулата (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Следователно, достатъчно дългосрочен стрес, който причинява увеличаване на секрецията на ACTH, води до увеличаване на синтеза на хормони и кортикална (главно кортизол) и надбъбречна медула.

Този механизъм работи само при бозайници (включително хора), при които хромафиновите клетки на медулата са изцяло заобиколени от клетките на кората. Например, в burbot, хромафинът и секретиращите стероиди клетки са разположени в отделни жлези, които не са свързани помежду си, и адреналинът не се секретира. В същото време фенилетаноламин-N-метилтрансферазата при бозайници е открита не само в надбъбречните жлези, но и в редица други органи (мозък, сърце, бели дробове), т.е.възможен е извънбъбречен синтез на адреналин (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Резервите на норепинефрин в окончанията на адренергичните влакна се попълват не само поради неговия синтез, но и поради повторното поемане на освободения норепинефрин. В повечето органи именно обратното захващане осигурява прекратяване на действието на норепинефрин. В кръвоносните съдове и други тъкани, където синаптичните цепнатини на адренергичните синапси са достатъчно широки, ролята на обратното поемане на норепинефрин не е толкова голяма - значителна част от него се инактивира от допълнително поемане на неврони (виж по-долу), ензимно разцепване и дифузия. Както обратното поемане на норепинефрин в адренергичните окончания, така и навлизането му в синаптичните везикули от аксоплазмата противоречат на градиента на концентрация на този медиатор и следователно те се извършват с помощта на две активни транспортни системи, които включват подходящите носители. Съхранение. Поради факта, че катехоламините се съхраняват във везикули, тяхното отделяне може да бъде доста точно контролирано; освен това те не се влияят от цитоплазмени ензими и не изтичат в околната среда. Транспортните системи на биогенни моноамини са добре проучени (Schuldiner, 1994). Извличането на катехоламини и АТФ от изолирани гранули на хромафин изглежда се дължи на рН и потенциалните градиенти, създадени от Н + -АТФазата. Прехвърлянето на мехурчета на една молекула моноамин е придружено от освобождаването на два протона (Browstein and Hoffman, 1994). Транспортът на моноамини е относително неселективен. Например, същата система е способна да транспортира допамин, норепинефрин, адреналин, серотонин, както и мета-1'1-бензилгуанидин, вещество, използвано за изотопна диагностика на тумори от хромафинови клетки на феохромоцитома (Schuldiner, 1994). Транспортът на везикуларен амин се инхибира от резерпин; под действието на това вещество резервите на катехоламини се изчерпват в симпатиковите окончания и мозъка. Няколко кДНК, свързани с везикулярни транспортни системи, са идентифицирани чрез молекулярни методи за клониране. Те разкриха отворени рамки за четене, което предполага кодиране на протеини с 12 трансмембранни домена. Тези протеини трябва да бъдат хомоложни на други транспортни протеини, например носители протеини, които медиират лекарствената резистентност при бактериите (Schuldiner, 1994). Промените в експресията на тези протеини могат да играят важна роля в регулирането на синаптичното предаване (Varoqui and Erickson, 1997).

Катехоламините (например норепинефрин), въведени в кръвта на животните, бързо се натрупват в органи с обилна симпатикова инервация, по-специално в сърцето и далака. В този случай белязаните катехоламини се намират в симпатикови окончания; симпатиковите органи не натрупват катехоламини (вж. рецензия от Browstein и Hoffman, 1994). Тези и други данни предполагат наличието на катехоламинова транспортна система в мембраната на симпатиковия неврон. Оказа се, че тази система зависи от Na + и селективно се блокира от някои лекарства, включително кокаин и трициклични антидепресанти, като имипрамин. Той има висок афинитет към норепинефрин и малко по-малко към адреналин. Синтетичният бета-адреностимулант изопреналин не се понася от тази система. Поглъщането на невроналния катехоламин също се нарича поемане на тип 1 (Iversen, 1975). Пречистването на протеини и молекулярното клониране са идентифицирали няколко високо специфични транспортьори на медиатори, по-специално транспортери с висок афинитет на допамин, норепинефрин, серотонин и редица аминокиселини (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Всички те принадлежат към широко семейство протеини, които имат общо например 12 трансмембранни домена. Очевидно специфичността на мембранните носители е по-висока от тази на везикуларните. Освен това тези носители служат като входни точки за вещества като кокаин (транспортер на допамин) и флуоксетин (транспортер на серотонин).

Така наречените индиректни симпатомиметици (например ефедрин и тирамин) упражняват своите ефекти косвено, обикновено като предизвикват освобождаването на норепинефрин от симпатиковите окончания. По този начин активният принцип при назначаването на тези лекарства е самият норепинефрин. Механизмите на действие на индиректните симпатомиметици са сложни. Всички те се свързват с носители, осигуряващи невронално поемане на катехоламини, и заедно с тях преминават в аксоплазмата; в този случай носителят се придвижва към вътрешната повърхност на мембраната и по този начин става достъпен за норепинефрин (дифузия, улеснена от обмена). В допълнение, тези лекарства индуцират освобождаването на норепинефрин от везикулите, като се конкурират с него за везикуларни транспортни системи. Резерпинът, който изчерпва везикулярните запаси на норепинефрин, също блокира везикуларния транспорт, но за разлика от индиректните симпатомиметици, навлиза в терминала чрез проста дифузия (Bonish и Trendelenburg, 1988).

Когато се предписват индиректни симпатомиметици, често се наблюдава пристрастяване (тахифилаксия, десенсибилизация). Така че, при многократно приложение на тирамин, неговата ефективност намалява доста бързо. За разлика от това, многократното приложение на норепинефрин не е придружено от намаляване на ефективността. Освен това пристрастяването към тирамин се елиминира. Няма окончателно обяснение за тези явления, въпреки че са изразени някои хипотези. Един от тях е, че фракцията на норепинефрин, която се измества от индиректната симпатомиметика, е малка в сравнение с общите резерви на този невротрансмитер в адренергичните терминали. Предполага се, че тази фракция съответства на везикулите, разположени близо до мембраната, и именно от тях норадреналинът се измества от по-малко активния индиректен симпатомиметик. Както и да е, индиректните симпатомиметици не предизвикват излизане от края на допамин-β-монооксигеназата и могат да действат в среда без калций, което означава, че ефектът им не е свързан с екзоцитоза.

Съществува и система за допълнително невронално усвояване на катехоламини (припадъци тип 2), която има нисък афинитет към норепинефрин, малко по-висок към адреналин и дори по-висок към изопреналин. Тази система е повсеместна: тя се намира в клетките на глията, черния дроб, миокарда и други. Екстраневроналният припадък не се блокира от имипрамин и кокаин. В условията на необезпокоявано поемане на невроните, неговата роля очевидно е незначителна (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Може би е по-важно за отстраняването на катехоламините в кръвта, отколкото за инактивирането на катехоламини, освободени от нервните окончания..

Пуснете. Последователността от събития, в резултат на които адреналинът се освобождава от адренергичните окончания под действието на нервен импулс, не е напълно ясна. В надбъбречната медула задействащият фактор е действието на ацетилхолин, секретиран от преганглионарни влакна върху N-холинергичните рецептори на хромафиновите клетки. В този случай настъпва локална деполяризация, Ca2 влиза в клетката и съдържанието на гранули от хромафин (адреналин, АТФ, някои невропептиди и техните прекурсори, хромогранини, допамин-β-монооксигеназа) се освобождава чрез екзонитоза. В адренергичните терминали навлизането на Ca2 + през калциевите канали с напрежение също играе ключова роля в конюгирането на деполяризацията на пресинаптичната мембрана (потенциал за действие) и освобождаването на норадреналин. Блокадата на N-тип калциеви канали причинява намаляване на AN, очевидно чрез потискане на освобождаването на норепинефрин (Bowersox et al., 1992). Механизмите на задействаната от калций екзоцитоза включват силно консервирани протеини, които осигуряват прикрепване на везикули към клетъчната мембрана и тяхното дегранулиране (Aunis, 1998). Повишаването на симпатиковия тонус е придружено от повишаване на концентрацията на допамин-β-монооксигеназа и хромогранини в кръвта. Това предполага, че екзоцитозата на везикулите участва в освобождаването на норадреналин, когато симпатиковите нерви са раздразнени..

Ако синтезът и повторното поемане на норепинефрин не са нарушени, тогава дори продължителното дразнене на симпатиковите нерви не води до изчерпване на резервите на този медиатор. Ако нуждата от освобождаване на норепинефрин се увеличи, тогава влизат в сила регулаторните механизми. насочена по-специално към активиране на тирозин хидроксилаза и допамин-β-монооксигеназа (вж. по-горе).

Инактивиране. Прекратяването на действието на норепинефрин и адреналин се дължи на: 1) повторно поемане чрез нервни окончания, 2) дифузия от синаптичната цепнатина и допълнително поемане на невроните, 3) ензимно разцепване. Последното се дължи на два основни ензима - МАО и КОМТ (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). В допълнение, катехоламините се разграждат от сулфотрансферазите (Dooley, 1998). В същото време ролята на ензимното разединяване в адренергичния синапс е много по-малка, отколкото в холинергичния синапс, а обратното захващане играе първо място при инактивирането на катехоламини. Това може да се види, например, от факта, че блокерите на обратното поемане на катехоламин (кокаин, имипрамин) значително усилват ефектите на норепинефрин, докато МАО и COMT инхибиторите са много слабо. МАО играе роля в унищожаването на норепинефрин, попаднал в аксоплазмата. КОМТ (особено в черния дроб) е от съществено значение за инактивирането на ендогенни и екзогенни кръвни катехоламини.

МАО и КОМТ са широко разпространени в тялото, включително мозъка. Концентрацията им е най-висока в черния дроб и бъбреците. В същото време COMT почти липсва в адренергичните неврони. Тези два ензима се различават и по вътреклетъчната си локализация: МАО се свързва предимно с външната мембрана на митохондриите (включително в адренергичните окончания), а COMT се намира в цитоплазмата. Всички тези фактори определят начина, по който катехоламините ще се разграждат при различни условия, както и механизмите на действие на редица лекарства. Идентифицирани са два МАО изоензима (МАО А и МАО В) и съотношението им в различните неврони на централната нервна система и различните органи варира в широки граници. Има селективни инхибитори на тези два изоензима (Глава 19). Необратими инхибитори на МАО А повишават бионаличността на тирамин, открит в редица храни; тъй като тираминът засилва освобождаването на норепинефрин от симпатиковите окончания, хипертонична криза е възможна, когато тези лекарства се комбинират с продукти, съдържащи тирамин. Селективните МАО В инхибитори (напр. Селегилин) и обратимите селективни МАО А инхибитори (напр. Моклобемид) са по-малко склонни да причинят това усложнение (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). МАО инхибиторите се използват за лечение на болестта на Паркинсон и депресия (глави 19 и 22).

По-голямата част от адреналина и норепинефрина, постъпващи в кръвния поток - независимо дали от надбъбречната медула или адренергични окончания - се метилират от COMT, за да образуват метанефрин и норметанефрин, съответно (Фигура 6.5). Норадреналинът, освободен под действието на определени лекарства (например резерпин) от везикулите в аксоплазмата, първо се дезаминира от МАО до 3,4-хидрокси алдехид; последният се редуцира от алдехид редуктаза до 3,4-дихидроксифенилетилен гликол или се окислява от алдехид дехидрогеназа до 3,4-дихидроксиманделова киселина. Основният метаболит на катехоламините, екскретирани в урината, е 3-метокси-4-хидроксиманделовата киселина, която често (макар и неточно) се нарича ванилилова манделова киселина. Съответният метаболит на допамин, който не съдържа хидроксилна група в страничната верига, е хомованилова киселина. Други реакции на метаболизма на катехоламините са показани на фиг. 6.5. Измерването на концентрацията на катехоламини и техните метаболити в кръвта и урината е важен метод за диагностициране на феохромоцитома (катехоламини, секретиращи тумор).

МАО инхибиторите (например паргилин и ниаламид) могат да причинят повишаване на концентрацията на норепинефрин, допамин и серотонин в мозъка и други органи, което се проявява в различни физиологични ефекти. Потискането на активността на COMT не е придружено от никакви живи реакции. В същото време е доказано, че инхибиторът на COMT ентакапон е доста ефективен при болестта на Паркинсон (Chong and Mersfelder, 2000; вж. Също глава 22).

Описание за фиг. 6.5. Метаболизъм на катехоламини. Както МАО, така и КОМТ участват в инактивирането на катехоламини, но последователността на тяхното действие може да бъде различна. В първия случай метаболизмът на катехоламините започва с окислително дезаминиране от МАО; В този случай адреналинът и норепинефринът първо се превръщат в 3,4-хидрокси-алдехид, който след това или се редуцира до 3,4-дихидроксифенилетилен гликол, или се окислява до 3,4-дихидрокси-алдехид. Първата реакция на втория път е тяхното метилиране на КОМТ към метанефрин и норметанефрин, съответно. След това действа вторият ензим (в първия случай - КОМТ, във втория - МАО) и се образуват основните метаболити, екскретирани в урината - 3-метокси-4-хидроксифенилетилен гликол и 3-метокси-4-хидроксиманделова (ванилова манделова) киселина. Свободният 3-метокси-4-хидроксифенилетилен гликол до голяма степен се превръща във ванилилова манделова киселина. 3,4-дихидроксифенил етилен гликол и до известна степен О-метилирани амини и катехоламини могат да бъдат конюгирани със сулфати или глюкурониди. Axelrod, 1966 и др..

Класификация на адренергичните рецептори [редактиране | редактиране на код]

За да се ориентирате в изумителното разнообразие от ефекти на катехоламини и други адренергични вещества, е необходимо да знаете добре класификацията и свойствата на адренергичните рецептори. Изясняването на тези свойства и тези биохимични и физиологични процеси, повлияни от активирането на различни адренергични рецептори, помогнаха да се разберат разнообразните и понякога на пръв поглед противоречиви реакции на различни органи към катехоламини. Всички адренергични рецептори са сходни по структура помежду си (вж. По-долу), но те са свързани с различни системи от втори медиатори и следователно тяхното активиране води до различни физиологични последици (Таблици 6.3 и 6.4).

За първи път предположението за съществуването на различни видове адренергични рецептори е направено от Alquist (Ahlquist, 1948). Този автор се основава на разликите във физиологичните реакции към адреналин, норепинефрин и други близки до тях вещества. Известно е, че тези агенти могат, в зависимост от дозата, органа и специфичното вещество, да предизвикат както свиване, така и отпускане на гладката мускулатура. И така, норепинефринът има мощен стимулиращ ефект върху тях, но слаб - инхибиращ, а изопреналин - обратно; адреналинът има и двата ефекта. В тази връзка Alqvist предлага да се използват обозначенията a и β за рецептори, чието активиране води, съответно, до свиване и отпускане на гладката мускулатура. Изключение правят гладките мускули на стомашно-чревния тракт - активирането на двата вида рецептори обикновено причинява тяхното отпускане. Активността на адреностимулантите по отношение на β-адренергичните рецептори намалява в серията изопреналин> адреналин норепинефрин, а по отношение на α-адренергичните рецептори - в серията адреналин> норепинефрин ”изопреналин (Таблица 6.3). Тази класификация се потвърждава от факта, че някои блокери (например феноксибензамин) елиминират ефекта на симпатиковите нерви и адреностимулантите само върху α-адренергичните рецептори, докато други (например пропранолол) - върху β-адренергичните рецептори.

Впоследствие β-адренергичните рецептори се подразделят на подтипове β1 (по-специално в миокарда) и β2 (в гладката мускулатура и повечето други клетки). Това се основава на факта, че адреналинът и норепинефринът имат същия ефект върху β1-адренергичните рецептори, но адреналинът действа 10-50 пъти по-силно върху β2-адренергичните рецептори (Lands et al., 1967). Разработени са селективни блокери на β1- и β2-адренергичните рецептори (Глава 10). Впоследствие се изолира ген, който кодира третия подтип на β-адренергичните рецептори, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Тъй като β3-адренергичните рецептори са около 10 пъти по-чувствителни към норепинефрин, отколкото към адреналин, и относително устойчиви на действието на блокери като пропранолол, те могат да бъдат отговорни за атипични реакции на някои органи и тъкани към катехоламините. Такива тъкани включват по-специално мастна тъкан. В същото време ролята на β3-адренергичните рецептори в регулирането на липолизата при хората все още не е ясна (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Съществува хипотеза, че предразположението към затлъстяване или неинсулинозависим захарен диабет при някои популационни групи може да бъде свързано с полиморфизъм на този рецепторен ген (Arner and HofTstedt, 1999). Интерес представлява възможността за използване на селективни β3-адренергични блокери при лечението на тези заболявания (Weyeretal., 1999).

Алфа-адренергичните рецептори също се класифицират в подвидове. Първата причина за това подразделение е доказателството, че норепинефринът и други α-адреностимуланти могат драстично да потиснат освобождаването на норепинефрин от невроните (Starke, 1987; вж. Също фиг. 6.4). Напротив, някои α-блокери водят до значително увеличаване на количеството норепинефрин, отделено по време на стимулация на симпатиковите нерви. Оказа се, че този механизъм на потискане на освобождаването на норепинефрин съгласно принципа на отрицателната обратна връзка се медиира от a-адренергични рецептори, които се различават по своите фармакологични свойства от тези, разположени върху ефекторните органи. Тези пресинаптични адренергични рецептори бяха наречени a2, а класическите постсинаптични адренергични рецептори бяха наречени a (Langer, 1997). Клонидинът и някои други адреностимулатори имат по-силен ефект върху α2-адренергичните рецептори и, например, фенилефрин и метоксамин, върху α1-адренергичните рецептори. Има малко данни за наличието на пресинаптични α1-адренергични рецептори в невроните на автономната нервна система. В същото време, α2-адренергичните рецептори са открити в много тъкани и в постсинаптичните структури и дори извън синапсите. По този начин активирането на постсинаптичните a2-адренергични рецептори в мозъка води до намаляване на симпатиковия тонус и очевидно до голяма степен определя хипотензивния ефект на клонидин и подобни лекарства (Глава 10). В тази връзка концепцията за изключително пресинаптични a2-адренергични рецептори и постсинаптични a1-адренергични рецептори трябва да се счита за остаряла (Таблица 6.3).

Още няколко подгрупи са идентифицирани чрез молекулярни методи за клониране в двата подтипа на α-адренергичните рецептори (Bylund, 1992). Открити са три подгрупи на a, -адренорецептори (a1A, a1B и a1D; Таблица 6.5), различаващи се по техните фармакологични свойства, структура и разпределение в организма. В същото време техните функционални характеристики почти не са проучени. Сред a2-адренергичните рецептори също бяха разграничени 3 подгрупи a2B и a2C; раздел. 6.5), различаващи се в разпределението в мозъка. Възможно е поне a2A-адренергичните рецептори да могат да играят ролята на пресинаптични авторецептори (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Молекулярна основа на функционирането на адренергичните рецептори [редактиране | редактиране на код]

Очевидно реакциите към активирането на всички видове адренергични рецептори се медиират от G-протеини, които причиняват образуването на втори пратеник или промяна в пропускливостта на йонните канали. Както е обсъдено в гл. 2, такива системи включват 3 основни протеинови компонента - рецептор, G-протеин и ефектор ензим или канал. Биохимичните последици от активирането на адренергичните рецептори са до голяма степен същите като М-холинергичните рецептори (вж. По-горе и таблица 6.4).

Структурата на адренергичните рецептори [редактиране | редактиране на код]

Адренергичните рецептори са семейство от свързани протеини. Освен това те структурно и функционално са подобни на голям брой други рецептори, свързани с G-протеини (Lefkowitz, 2000), от М-холинергични рецептори до фоторецепторен протеин родопсин (Глава 2). Изследванията на свързването на лиганди, използването на специфични етикети и целенасочената мутагенеза показват, че консервираните трансмембранни домени са от ключово значение за афинитета на рецепторите към лигандите (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Очевидно те създават един вид лиганден джоб, подобен на този, образуван от трансмембранните домени на родопсин за ретиналната ковалентно свързана с него. В различни модели катехоламините са разположени в този джоб или успоредно (Strader et al., 1994), или перпендикулярно (Hutchins, 1994) на мембранната повърхност. Дешифрирането на кристалната структура на родопсина даде възможност да се потвърдят редица хипотези относно структурата на рецепторите, свързани с G-протеини (Palczewski et al., 2000).

Бета-адренергични рецептори [редактиране | редактиране на код]

Последователността на аминокиселините на трансмембранните домейни (образуващи предполагаемия джоб за адреналин и норепинефрин) и на трите подтипа на β-адренергичните рецептори е 60% сходна. Методът на насочена мутагенеза в β2-адренергичния рецептор разкрива аминокиселини, които взаимодействат с отделни функционални групи на катехоламиновите молекули.

Активирането на всички β-адренергични рецептори води до увеличаване на активността на аденилат циклазата чрез протеина Gs (Глава 2; Taussig и Gilman, 1995). В същото време сАМР се натрупва, протеинкиназа А се активира и множество клетъчни протеини се фосфорилират и активират (виж по-долу). В допълнение, протеинът Gs директно действа върху бавните калциеви канали на повърхностната мембрана на сърдечните клетки и скелетните мускули, увеличавайки вероятността от тяхното отваряне. Това създава допълнителна възможност за регулиране на функцията на тези органи..

Протеин киназа А (сАМР-зависима протеин киназа) обикновено се счита за основната цел на сАМР. В неактивна форма е тетрамер на две регулаторни (R) и две каталитични (C) субединици - Свързването на сАМР с него води до 10 000-100 000 пъти намаляване на афинитета на регулаторните субединици към каталитични субединици, отделяне на регулаторните субединици и активиране на каталитични субединици (Франсис и Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Активната протеин киназа А фосфорилира различни клетъчни протеини, което води до ефектите, характерни за активирането на β-адренергичните рецептори. След прекратяване на действието на протеин киназа А, протеините се дефосфорилират от фосфопротеинови фосфатази. Специфичността на реакциите, катализирани от протеин киназа А, се дължи на факта, че тя е свързана с определени области на клетъчните мембрани. Тази връзка от своя страна се медиира от така наречените анкерни протеини на протеин киназа А (Edwards и Scott, 2000).

Типичен и добре известен пример за тази последователност от реакции е активирането на чернодробна фосфорилаза. Този ензим катализира ограничаващата скоростта реакция на гликогенолиза - превръщането на глюкозата в глюкоза-1-фосфат. Активирането му се извършва по следния начин: протеин киназа А фосфорилира фосфорилаза киназа, а това от своя страна фосфорилира и по този начин активира фосфорилазата. Поради тази каскада от реакции на фосфорилиране се получава значително увеличаване на сигнала: достатъчно е да се активират само няколко β-адренергични рецептори, така че след кратко време да се образуват голям брой активни фосфорилазни молекули.

Едновременно с активирането на чернодробната фосфорилаза, протеин киназата А фосфорилира и по този начин инактивира друг ензим, гликоген синтетазата. Този ензим катализира прехвърлянето на остатъци от глюкоза от UDP-глюкоза към гликоген и инактивирането му е придружено от инхибиране на образуването на последната. По този начин сАМР не само засилва образуването на глюкоза от гликоген, но и потиска нейния синтез; и двете водят до мобилизиране на глюкоза от черния дроб.

Подобни реакции водят до активиране на хормоночувствителната липаза (триглицерид липаза) и мобилизирането на свободни мастни киселини от мастната тъкан. Тази липаза се фосфорилира и по този начин се активира от протеин киназа А. По този начин катехоламините водят до освобождаване на допълнителни субстрати за окислителния метаболизъм.

В сърцето активирането на β-адренергичните рецептори има положителни инотропни и хронотропни ефекти. Когато тези рецептори се стимулират в кардиомиоцитите, концентрацията на сАМР се увеличава и фосфорилирането на протеини като тропонин и фосфоламбан се засилва. Това може да повлияе както на вътреклетъчните потоци Ca3 +, така и на ефектите на този йон. В допълнение, протеинът Gs може да действа директно върху бавните калциеви канали, увеличавайки вероятността от тяхното отваряне..

Алфа-адренергични рецептори [редактиране | редактиране на код]

Аминокиселинната последователност на всички 6 подгрупи на α-адренергични рецептори е установена въз основа на структурата на три гена на α1-адренергични рецептори (α1A, α1B и a1D; Zhong и Miimeman, 1999) и три гена на α2-адренергични рецептори (aM, a2B и a2C; Bylund, 1992). Оказа се, че тази последователност е в съответствие с широко разпространената схема на рецептори със седем трансмембранни домена, съчетани с G-протеини. Въпреки че α-адренергичните рецептори не са толкова добре проучени, колкото β-адренергичните рецептори, тяхната структура и връзката му с афинитета на лиганда и активирането на G-протеините обикновено са същите като за β-адренергичните рецептори (вж. По-горе) и други рецептори, свързани с G-протеини (гл. 2). Аминокиселинната последователност на трансмембранните домейни и на трите подгрупи на a, -адренергичните рецептори и на трите подгрупи на a2-адренергичните рецептори е 75% подобна.

В същото време, ar и a2-адренергичните рецептори не са по-сходни помежду си, отколкото a- и β-адренергичните рецептори (съответно с 30 и 40%).

Алфа2-адренергични рецептори. Както можете да видите от таблицата. 6.4, a2-адренергичните рецептори могат да бъдат свързани с различни ефектори (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Първият открит ефект от активирането на тези рецептори е инхибирането на аденилат циклазата. Въпреки това, в някои случаи, напротив, се наблюдава повишаване на активността на този ензим, медиирано или от Py субединиците на G протеина, или чрез слаба директна стимулация на Gs протеина. Физиологичната роля на повишената активност на аденилат циклазата не е ясна. Активирането на a2-адренергичните рецептори води до отваряне на G-протеинозависими калиеви канали и като следствие до хиперполяризация. Активирането на a2-адренергичните рецептори може също да бъде придружено от намаляване на вероятността за отваряне на бавни калциеви канали; този механизъм се медиира от G0 протеини. Други ефекти от активирането на тези рецептори включват ускоряване на обмяната на Na + / H +, увеличаване на активността на фосфолипаза Cp2 и образуването на арахидонова киселина, увеличаване на хидролизата на фосфоинозитилите и повишаване на вътреклетъчната концентрация на Са. Последният механизъм се дължи на свиването на гладката мускулатура под въздействието на a2-адреностимуланти. Освен това е показано, че активирането на a2-адренорецепторите може да доведе до стимулиране на митоген-активирани протеинкинази, очевидно чрез освобождаване на Py комплекса от G-протеини, чувствителни към коклюшен токсин (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998 ). Този и подобни механизми причиняват активирането на тирозин кинази и цялата следваща верига от събития (подобно на пептидните рецептори, свързани с тирозин кинази). Така че, a2-адренергичните рецептори могат да задействат няколко системи за вътреклетъчно предаване на сигнал, но ролята на всеки от тях в последствията от активирането на тези рецептори все още не е ясна. Най-важната роля в инхибирането на освобождаването на норадреналин от симпатиковите окончания и в намаляването на централното симпатиково съобщение (което води до намаляване на кръвното налягане) играят a2A-адренорецепторите (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). В допълнение, тези рецептори частично медиират седативния ефект на селективните a2-адреностимуланти и способността им да намаляват необходимата доза инхалационни анестетици (Lakhlani et al., 1997).

Алфа1-адренергични рецептори. Тези рецептори също са свързани с различни вътреклетъчни сигнални механизми. Най-важното от тях е освобождаването на Са2 * от ендоплазмения ретикулум в цитоплазмата. Очевидно това се дължи на активирането на фосфолипаза Cβ от протеина Gq. На свой ред фосфолипазата Сβ причинява хидролиза на мембранните фосфоинозитиди с образуването на два втори медиатора, DAG и IF3. Последният, въздействайки върху съответния рецептор, предизвиква освобождаването на Са от ендоплазмения ретикулум; DAH е мощен активатор на протеин киназа С (Berridge, 1993), който освен това се активира от калций. Промените в активността на протеинкиназите - не само протеинкиназа С, но също така и редица Ca2 + -калмодулин-зависими протеинкинази (Dempsey et al., 2000; Braun and Schulmanm, 199S) - е важен компонент на реакцията към активирането на a1-адренергичните рецептори. По този начин, при някои животински видове, a1-адренергичните рецептори стимулират мобилизацията на глюкоза от черния дроб; това се извършва, първо, поради активирането на фосфорилаза киназата от освободения калций, и второ, поради фосфорилирането от протеин киназа С и, като следствие, инактивиране на гликоген синтетазата. По принцип протеинкиназата С фосфорилира много субстрати, включително мембранни протеини, които образуват йонни канали, помпи и обменници (например Ca2 + -ATPase). Може би тези механизми участват в регулирането на йонната пропускливост..

Стимулирането на a1-адренергичните рецептори също води до активиране на фосфолипаза А2 и образуването на арахидонова киселина. Неговият метаболизъм по циклооксигеназния и липоксигеназния път е придружен от образуването на простагландини и левкотриени, съответно (Глава 26). Алфа1-адреностимулантите (включително адреналин) предизвикват повишаване на активността на фосфолипаза А2 в много тъкани и клетъчни култури, което показва важността на този път. Под действието на фосфолипаза D, фосфатидната киселина се образува от лецитин (фосфатидилхолин). Самият последен може да играе ролята на втори медиатор, предизвикващ отделянето на калций от ендоплазмения ретикулум, но освен това се превръща в DAG. Наскоро беше показано, че фосфолипазата D служи като точка на приложение на ADP-рибозилиращия фактор (ARF), което означава, че тя може да играе роля в регулирането на вътреклетъчния транспорт на макромолекули. И накрая, има доказателства, че в гладката мускулатура активирането на a-адренергичните рецептори засяга бавните калциеви канали чрез G-протеини.

В повечето гладки мускули увеличаването на вътреклетъчната концентрация на Ca + причинява намаляване поради активирането на калциево-зависимите протеинкинази, например Ca2 + -калмодулин-зависимата киназа на миозиновите леки вериги (в гладката мускулатура контракцията се предизвиква именно от фосфорилирането на тези вериги; Stull et al., 1990). От друга страна, в гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт увеличаването на вътреклетъчната концентрация на Са3 * при активиране на а1-адренергичните рецептори води, напротив, до релаксация - в резултат на отварянето на зависими от Са2 + калиеви канали и хиперполяризация (McDonald et al., 1994).

Както в случая с a2-адренергичните рецептори, има достатъчно доказателства да се вярва, че стимулацията на a1-адренергичните рецептори води до активиране на митоген-активирани и други протеинкинази (например фосфатидилинозитол-3-киназа), които регулират клетъчния растеж и пролиферация (Dorn and Brown, 1999; Gutkind, 1998). И така, дългосрочното стимулиране на тези рецептори засилва растежа на кардиомиоцитите и съдовите гладки мускули..

Локализация на адренергичните рецептори [редактиране | редактиране на код]

Пресинаптичните a2- и β2-адренергични рецептори играят важна роля в регулирането на освобождаването на норадреналин от симпатиковите терминали. В допълнение, пресинаптичните a2-адренергични рецептори могат да потиснат освобождаването на други медиатори от централните и периферните неврони. Постсинаптичните a2- и β2-адренергични рецептори се намират върху много видове неврони в мозъка. По периферията постсинаптичните a2-адренергични рецептори се намират върху гладката мускулатура на съдовете и други органи (активирането на тези рецептори води до свиване на гладката мускулатура), липоцитите и секреторните епителни клетки (в червата, бъбреците и ендокринните жлези). Постсинаптичните β2-адренергични рецептори присъстват в работещия миокард (тяхното активиране е придружено от положителен инотропен ефект), върху гладката мускулатура на съдовете и други органи (активирането е придружено от отпускане). Както a2-, така и β2-адренергичните рецептори често се намират в области, отдалечени от адренергичните терминали. Най-често такива екстрасинаптични рецептори се откриват в съдовите гладки мускули и кръвните клетки (тромбоцити и левкоцити); те могат да се активират главно от кръвни катехоламини (адреналин).

Постсинаптичните a1- и β1-адренергични рецептори, напротив, в периферните органи обикновено се намират директно в областта на адренергичните окончания и следователно се активират главно от медиатор, освободен от тези окончания. Те също са в изобилие в мозъка на бозайниците..

Разпределението на отделните подгрупи на a1- и a2-адренергичните рецептори (вж. По-горе) не е напълно изяснено. Използвайки флуоресцентна in situ хибридизация за откриване на РНК рецептори и използвайки антитела, специфични за отделни подгрупи рецептори, беше показано, че a2A-адренергичните рецептори в мозъка могат да бъдат както пресинаптични, така и постсинаптични. Тези и други данни предполагат, че рецепторите от тази подгрупа играят ролята на пресинаптични авторецептори в централните адренергични неврони (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). По подобни методи беше установено, че α1A-адренергичните рецептори преобладават в гладката мускулатура на простатата (Walden et al., 1997).

Десенсибилизация [редактиране | редактиране на код]

Дългосрочният ефект на катехоламините върху тъканите е придружен от постепенно намаляване на отговора към тях. Това явление, наречено пристрастяване, рефрактерност, тахифилаксия и десенсибилизация, значително ограничава продължителността и ефективността на катехоламини и подобни вещества (глава 2). Десенсибилизацията е широко известна, но нейните механизми не са напълно разбрани. Те са проучени подробно на примера на β-адренергични рецептори, чието активиране води до образуването на сАМР.

Има доказателства, че степента на тъканната реакция към катехоламините се регулира на различни нива, включително рецептори, G-протеини, аденилат циклаза и фосфодиестераза. По този начин десенсибилизацията може да се дължи на различни механизми; съответно може да се прояви по различни начини. Понякога (особено при промени на рецепторно ниво) става въпрос само за β-адреностимулатори. Това е така наречената хомоложна десенсибилизация. В други случаи, в отговор на действието на β-адреностимулант, отговорът на много вещества, които усилват синтеза на сАМР, свързан с рецептори, намалява. Тази десенсибилизация се нарича хетероложна; може да бъде причинено и от промени на рецепторно ниво, но може да повлияе и на други етапи на вътреклетъчната сигнална каскада.

Един от най-важните механизми за бързо регулиране на функцията на β-адренергичните рецептори е фосфорилирането на тези рецептори, когато те се стимулират от лиганд. В резултат на това чувствителността на рецепторите към катехоламините намалява. Това фосфорилиране може да се дължи на различни протеинкинази, но последиците от него са едни и същи - свързването на рецептора с Gs-протеина е отделено и в резултат на това активирането на аденилат циклазата намалява..

Хетерологична десенсибилизация [редактиране | редактиране на код]

Една от протеин киназите, които фосфорилират G-протеин свързани рецептори, е протеин киназа А. Както вече беше споменато, тя се активира от сАМР, който се произвежда от аденилат циклаза; последният от своя страна се активира чрез стимулиране на β-адренергичните рецептори. По този начин протеин киназата А осигурява отрицателна обратна връзка: в отговор на стимулация, β-адренергичните рецептори се фосфорилират и десенсибилизират (Hausdorff et al., 1990). Доказано е, че фосфорилирането на β2-адренергичните рецептори се случва в дисталната област на третия вътреклетъчен цикъл и в проксималната област на вътреклетъчния (С-краен) домен (фиг. 6.6). Хетерологичната десенсибилизация се дължи на фосфорилиране на третия вътреклетъчен цикъл (Clark et al., 1989). Очевидно това променя конформацията на рецептора и като следствие нарушава връзката му с протеина Gs.

Описание за фиг. 6.6. Сайтове на β2-адренорецепторно фосфорилиране. От извънклетъчната страна са показани предполагаемите дисулфидни мостове между двете извънклетъчни бримки и в областта на извънклетъчния (N-краен) домен са показани две характерни места на гликозилиране на аспарагинова киселина (PR). От страна на цитоплазмата са показани местата на фосфорилиране от протеин киназа А и киназа Р-адренергични рецептори. Фосфорилирането на вътреклетъчния (С-терминален) домен от р-адренергичния рецептор киназа води до свързване с р-арестин рецептора и нарушаване на свързването на рецептора с G протеина. Този механизъм лежи в основата на хомоложната десенсибилизация, докато фосфорилирането от протеин киназа А води до хетероложна десенсибилизация (виж текста). Фигурата на зигзаг показва палмитоиловата група, ковалентно свързана в р2-адренергичния рецептор с Cis341. CBA - киназа на β-адренорецептори, PKA - протеин киназа A. Collins et al., 1992.

Хомоложна десенсибилизация [редактиране | редактиране на код]

Специална протеин киназа, β-адренергична рецепторна киназа, фосфорилира само тези рецептори и само когато стимулант е свързан с тях (Benovic et al., 1986). Оказа се, че той принадлежи към семейство от поне шест рецепторни кинази, свързани с G-протеини. Тези кинази, които образуват семейството на G-протеиновите рецепторни кинази (GRK), фосфорилират и по този начин регулират функцията на множество рецептори в това семейство. Тъй като киназите от семейство GRK действат само върху активирани рецептори, свързани със стимуланти, те осигуряват хомоложна - специфична за лиганда - десенсибилизация. Структурата на всички кинази от семейство GRK е сходна (Krupnick and Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Пример за такива кинази е GRK1 киназата, наричана по-рано родопсин киназа. Този ензим регулира функцията на фоторецепторния протеин родопсин. Киназа GRK1 се намира предимно в пръчки и конуси, и например, GRK2 киназа се намира в голямо разнообразие от клетки. За истински мързел, GRKI киназата е единствената киназа от това семейство, за която е създаден субстрат (родопсин); за останалите кинази от семейство GRK не е открита ясна връзка с един или друг рецептор. Активираните от стимулантите β-адренорецептори взаимодействат с протеина Gs, причинявайки неговото разпадане в субединица а и Py комплекс (Глава 2). Последният остава фиксиран върху клетъчната мембрана посредством липиден (геранил-геранилов) остатък и в същото време очевидно насърчава свързването към мембраната на β-адренергичния рецепторен киназа (GRK I киназа) или стабилизира тази връзка. Това осигурява фосфорилирането на свързан с стимулант и активиран β-адренергичен рецептор, което се случва в областта на множество серинови остатъци близо до С-крайния фрагмент (фиг. 6.6).

Домейнът, който свързва комплекса Ru, присъства и в GRK3 киназата. Киназите GRK4 и GRK6 съдържат остатък от палмитинова киселина, а киназата GRK5 съдържа два основни домена, свързващи фосфолипидите (Krupnick and Benovic, 1998). Кинази от семейство GRK фосфорилират много други рецептори, свързани с G-протеин (включително a1A и a2A адренергични рецептори, тромбинови рецептори, ангиотензинови рецептори) и някои други протеини. Инхибиторите на кинази от семейство GRK могат да намалят тежестта на десенсибилизация, а свръхекспресията на кинази от семейство GRK в кардиомиоцитите намалява отговора им към β-адреностимулантите (Koch et al., 1995). Интересното е, че намаляването на този отговор е често срещано при сърдечна недостатъчност и има доказателства, че такива пациенти имат повишена експресия на кинази от семейство GRK в миокарда (Lingerer et al. 1993).

Докато фосфорилирането на G-протеин-свързания рецептор от протеин киназа А директно води до десенсибилизация, само по себе си фосфорилирането от семейството на GRK киназите е недостатъчно. Смята се, че трябва да възникне друга реакция, при която определен протеин се комбинира с фосфорилиран рецептор и чрез алостерична модификация блокира взаимодействието му с G-протеина. Всъщност говорим за цяло семейство протеини, които действат по подобен начин на много рецептори (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). В случай на рецептори, свързани с G-протеини, този протеин се нарича p-арестин (от английски арест - задържане, спиране), а в случай на фоторецепторни клетки, просто арестин. Фосфорилирането на рецептора драстично ускорява свързването му с арестини. Това свързване играе критична роля в регулирането на клетъчните отговори на рецепторното активиране..

В допълнение, ефектът върху рецепторите на стимуланти предизвиква бърза (в рамките на няколко минути) обратима интернализация на рецепторите и по-бавно (в рамките на часове) намаляване на техния брой. Значението на интернализацията не е напълно ясно. Има доказателства, че той играе роля при някои (Daaka et al., 1998), но не във всички случаи на стимулация на митоген-активирани протеинкинази в отговор на активиране на G-протеинови рецептори (Schramm and Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). От количествена гледна точка стойността на интернализацията за десенсибилизация може да бъде малка, по-специално, тъй като в много клетки, на етапите между активирането на β-адренергичния рецептор и крайните реакции на ефекторните протеини, настъпва значително увеличение на сигнала. Въпреки това има доказателства, че по време на интернализацията рецепторите могат да бъдат дефосфорилирани и възстановени до своята чувствителност към стимуланти. Намаляването на броя на рецепторите води до продължителна десенсибилизация. Няма съмнение, че тя се медиира от няколко механизма, включително промени в скоростта на обмен на рецепторите, транскрипция на техните гени и стабилността на тяхната иРНК. Тези процеси са сложни и не са напълно разбрани (Collins et al., 1992).

Има данни за интернализация и намаляване на броя на a2-адренергичните рецептори, въпреки че тези процеси са много различни за различните подгрупи (Saunders and Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). В допълнение, редица проучвания са открили интернализация и фосфорилиране след активиране от стимулант и α-адренергични рецептори (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).

Недостатъчност на митралната клапа

Ниско налягане: какво се случва и как да се увеличи